[摘要] 真實世界研究( real world study，RWS) 是指針對預設的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的真實世界數據，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益/風險的過程，其數據來源于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)和藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)等。中藥人用經驗是2015年藥物臨床試驗數據核查后，中藥新藥研發(fā)陷入低谷背景下，專家通過總結中藥新藥臨床試驗中存在問題后提出的新理念，其數據來源包括某些真實世界數據，更多是要收集中藥新藥處方形成、理法方藥和臨床應用情況等關鍵要素。RWS主要是用于藥品上市后不良反應監(jiān)測、上市藥品效益評估與醫(yī)療、醫(yī)保決策、特殊醫(yī)療器械和特殊藥品監(jiān)管審批決策，與臨床隨機對照試驗是互補的關系。人用經驗適用于中藥復方制劑研發(fā)和增加功能主治，對于臨床適應癥和目標人群沒有特殊規(guī)定，人用經驗與臨床試驗是序貫銜接關系，通過總結人用經驗為臨床試驗的設計與實施提供良好的支撐，是中藥新藥研發(fā)重要環(huán)節(jié)和普遍性方法。RWS關鍵在真實世界數據與研究結果的相關性和可靠性，要避免“真實世界研究不真實”。人用經驗總結關鍵在于明確中藥新藥臨床定位、適用人群、療程、用法用量，避免“人用經驗只講臨床經驗”。在人用經驗總結中采取RWS,通常采用試驗性研究(pragmatic clinical trial,PCT);中藥新藥研發(fā)中RWS與人用經驗是為了回答不同臨床問題而產生的不同研究設計，研究者應根據實際情況選擇合適方法。近年來對真實世界研究(real world study, RWS) 與人用經驗在中藥研發(fā)、審評與監(jiān)管決策中的作用關注度日益增加，但RWS與人用經驗在中藥新藥研發(fā)中的適用范圍、臨床適應癥、目標人群、與臨床試驗關系均明顯不同，下面簡要論述RWS與人用經驗在中藥新藥研發(fā)中的作用，厘清 RWS和人用經驗有關理念，以幫助研究者選擇合適的研究方法。
1 真實世界研究
藥品上市前臨床試驗主要采用的是隨機對照試驗，所獲取的藥品有效性、安全性信息是在理想的或受控制的醫(yī)療條件下獲得的。這種理想的試驗環(huán)境與現實醫(yī)療環(huán)境存在差距，臨床試驗設計的受試者樣本量較少、入組條件嚴格、病情較為單一、用藥種類及用藥時程均有明確限制，所獲得有關藥品有效性和安全性的信息不能充分回答現實醫(yī)療環(huán)境中醫(yī)患雙方所面臨的復雜問題。從20世紀70年代起國外學者開始探索真實世界藥品人群效應研究，“藥物流行病學”作為臨床藥理學和流行病學的結合物漸成體系，由此產生了GPP(good pharmacoepidemiology practice) 即《藥物流行病學研究規(guī)范》。最初由國際藥物流行病學學會于 1996年制定，美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 在2005年頒布 GPP 指南并于2011年修訂。RWS主要是研究藥品上市后在現實世界的安全性風險，同時考察上市藥品社會效益，作為衛(wèi)生管理部門、醫(yī)療保險機構及醫(yī)療決策的參考。21世紀初上海藥品不良反應監(jiān)測中心杜文明等將“真實世界研究”理念介紹到國內，任德權、劉保延、謝雁鳴等學者把“真實世界研究”理念引入中醫(yī)藥領域，主要用于中藥注射液上市后安全性集中監(jiān)測和中醫(yī)藥臨床療效評價等[13]，之后謝雁鳴等學者在中藥上市后真實世界研究開展大量卓有成效的工作[3]。
近年來，國內外對 RWS關注度日益增加，美國FDA于2016年7月27日發(fā)布《采用真實世界證據支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》草案，幾經修訂到 2017年8月31日發(fā)布最新版本，該指南表明了FDA 對真實世界證據用于醫(yī)療器械法規(guī)決策中的態(tài)度。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Foodand Drug Administration,CFDA) 也于2017年10月8日出臺了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提到為滿足臨床急需藥品和醫(yī)療器械使用需求，加快審評審批，允許可附帶條件批準上市，上市后按要求開展補充研究。基于上述意見精神，2020年1月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行) 》[4]，2020年8月發(fā)布《真實世界證據支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則》[5]，RWS方法開始被引入新藥研發(fā)審評領域，引起業(yè)界的廣泛討論，包括是否應用于中藥新藥研發(fā)、審評與監(jiān)管決策等。
2 中藥人用經驗
2015年8月國務院印發(fā)的《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》明確提出加強臨床試驗全過程監(jiān)管，確保臨床試驗數據真實可靠。2015年7月22日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》(以下簡稱《核查公告》)，組織對已申報生產或進口的待審藥品開展臨床試驗數據核查工作，標志著我國“史上最嚴”的臨床試驗數據核查全面啟動，明確藥物臨床試驗申請人和藥品注冊申請人對臨床試驗數據真實性承擔全部法律責任。2015年9月24日國家食品藥品監(jiān)督管理總局等部門聯合發(fā)布《關于開展藥物臨床試驗機構自查的公告》，明確藥物臨床試驗機構應主動開展臨床試驗數據自查工作，按照《核查公告》，配合藥品注冊申請人做好臨床試驗數據自查工作，梳理所承擔臨床試驗的品種，結合自查情況以及既往藥物臨床試驗機構監(jiān)督檢查結果，對本機構藥物臨床試驗數據的真實性、完整性進行自查，發(fā)現存在問題的應主動將情況報告國家藥監(jiān)部門，并督促申請人主動撤回申請。
2015年藥物臨床試驗數據核查對我國中藥新藥研發(fā)造成重大影響，當時申請注冊的中藥新藥品種幾乎全部撤回.2016年中藥新藥申請臨床批件0件，2017年1件；獲批中藥新藥方面2016年審批通過2件，2017年1件，中藥新藥研發(fā)陷入低谷，企業(yè)信心不足。針對行業(yè)狀況，2017年在上海舉辦第五屆中藥新藥臨床試驗高峰論壇(Chinese MedicineClinical Trials,CMCT)上,楊忠奇、高蕊、胡思源等學者組織全國中藥新藥臨床研究專家開展討論，指出中藥新藥臨床研究中存在中醫(yī)藥理論指導不足、機制研究不清、臨床研究定位寬泛、方案設計模式單一、臨床療效評價指標存在爭議等問題，提出中藥新藥研發(fā)顯著特點和獨特優(yōu)勢是先有臨床應用的經驗，在臨床應用中總結出有效方藥后進行開發(fā)，中藥新藥研發(fā)中要重視和充分發(fā)揮這一獨特優(yōu)勢[6]。在討論中有專家提出參考歐盟藥品法對傳統(tǒng)植物藥規(guī)定引入“人用歷史”理念，也有專家指出直接采用“臨床經驗”。專家們充分討論后認為“臨床經驗”內容過于寬泛，無法體現出基于臨床需求的藥品研發(fā)特點。中醫(yī)藥歷史悠久且中藥新藥已有“經典名方”類別，不宜采用“人用歷史”?；谥袊尤雵H人用藥品注冊技術協(xié)調會( International Council for Harmonisa-tion of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，為方便未來可能與國際上人用藥物注冊技術指南銜接，提出“人用經驗”名稱并得到與會專家認同。中藥“人用經驗”理念提出后其科學性很快獲得同行的廣泛認可，2018年國家藥品監(jiān)督管理局有關部門組成專家組開始起草有關技術文件，2019年10月20日《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“改革完善中藥注冊管理，加快構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系”；2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊管理專門規(guī)定》提出“中藥注冊審評應當采用中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的證據體系，綜合評價中藥的臨床有效性、安全性”，人用經驗成為中藥新藥研發(fā)的重要方法。
3 真實世界研究與人用經驗數據來源差異
RWS數據來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)( hospital information sys-tem，HIS)，包括結構化和非結構化的患者記錄，如患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結局等。醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務利用、診斷、處方、結算、醫(yī)療付費和計劃保健等結構化字段的數據。疾病登記系統(tǒng)：特定疾病(通常是慢性病)患者的數據庫如來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)：利用醫(yī)療機構電子數據建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。自然人群隊列和專病隊列數據庫、組學相關數據庫、死亡登記數據庫、患者報告結局數據和其他特殊數據源如法定報告?zhèn)魅静祿臁颐庖咭?guī)劃數據庫等。
人用經驗數據除上述某些真實世界臨床研究數據來源之外，還包括對中藥新藥處方提供者或代表性專家進行訪談；提供處方的名老中醫(yī)本人、學術繼承人和師承團隊等的用藥經驗、典型病案、醫(yī)論、醫(yī)話和醫(yī)案等資料；以及數據挖掘、文獻綜述、觀察性研究和隨機對照試驗獲得的數據等。收集內容除藥品有效性和安全性數據外，還應包括藥材基原、產地、飲片炮制、煎煮方法及制備(生產)工藝、劑型，臨床適應癥、臨床定位、適用人群、用法用量、療程和銷售情況等信息[8]?？梢娕cRWS數據比較，人用經驗數據來源更廣，要求的內容更多。
4 真實世界研究與人用經驗在中藥新藥研發(fā)中的不同作用
《真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》中提出“對于名老中醫(yī)經驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將 RWS與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發(fā)的新路徑”。而在關于中藥人用經驗的論述中，專家也提到可以通過在真實世界環(huán)境下收集與患者有關的數據，通過分析獲得藥物使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據?？芍^殊途同歸，均是期望通過總結分析已有的臨床數據，為中藥新藥研發(fā)提供可用于審評的證據。
但中藥人用經驗與RWS存在本質的差異，RWS主要是用于藥品上市后不良反應監(jiān)測、上市藥品效益評估與醫(yī)療和醫(yī)保決策。國際上真實世界證據較多用于特殊醫(yī)療器械監(jiān)管審批決策，例如植入體內的人工心臟。用于藥品監(jiān)管決策的較少,主要用于傳統(tǒng)隨機對照試驗( randomized controlledtrial，RCT) 難以實施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病、危及生命的重大疾病和突發(fā)傳染性疾病，以及為兒童新藥研發(fā)、擴展兒童適應癥、完善兒童用藥劑量等提供支持性證據[9]。RCT是評價藥物安全性和有效性的金標準，并為藥物臨床研究普遍采用，RWS在新藥研發(fā)與監(jiān)管決策中，更多是特殊情況下采用的一種方法，其與隨機對照臨床試驗是互補的關系。
中藥人用經驗是指在長期的臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求、有一定規(guī)律性、可重復性關于中醫(yī)診療認識的概括總結，是基于中藥新藥研發(fā)特點提出的特有研究思路。按照2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)定，中藥人用經驗適用于中藥創(chuàng)新藥中的“中藥復方制劑”、中藥改良型新藥中的“增加功能主治”和“基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑 ”[10]。人用經驗對于臨床適應癥和目標人群沒有特殊規(guī)定，人用經驗與臨床試驗是序貫銜接關系，通過總結人用經驗為臨床試驗的設計與實施提供良好的支撐。如果人用經驗證據能夠提示中藥新藥初步臨床療效和安全性，則建議豁免常規(guī)臨床研發(fā)中Ⅰ期和/或Ⅱ期臨床試驗，避免臨床資源浪費和重復研究，但確證性臨床試驗仍然是不可替代。因此，中藥人用經驗總結是中藥新藥研發(fā)重要環(huán)節(jié)，是中藥新藥研發(fā)中應普遍采用的方法。在中藥新藥研發(fā)中RWS與人用經驗的適用范圍、臨床適應癥、目標人群、與臨床試驗關系均是明顯不同的。
5 真實世界研究的關鍵
雖然RWS受到各方的重視，但目前我國醫(yī)療數據分布零散，沒有進行系統(tǒng)性收集和結構化處理，數據異質性強，混雜和干擾因素多。因此，首先，要對數據進行可行性評估，確定主要研究變量、關鍵基線信息和主要研究結局等關鍵數據是否存在；其次，對缺失數據的數量和類型的影響進行全面評估，評估數據質量如數據的準確性、可靠性、完整性及可溯源性等；最后，完成現有數據情況評估后，要確定統(tǒng)計分析方法、數據的管理、統(tǒng)計分析結果解讀和評價、是否加入事后分析，以及為減少潛在的偏倚采取的措施[11]。
樣本量的估算是 RWS的難點，樣本量的確定需要根據研究實際情況在臨床醫(yī)生、流行病學家和統(tǒng)計學家的合作下共同完成。如果樣本量不足就沒有足夠的把握去檢驗提出的臨床問題；同時由于RWS往往采用較寬泛的納入、排除標準，需要較長隨訪時間研究長期臨床結局，以反映實際的臨床實踐，因此盡可能地擴大樣本量以保證其能夠覆蓋更廣泛的患者群體，并考慮到較長隨訪時間導致的失訪的可能性；樣本量擴大與隨訪時間延長會大大增加研究成本。因此選擇RCT或真實世界臨床研究，不是出于研究成本考量，而是基于為回答臨床問題和保證研究可操作性的選擇[11]。
與RCT比較，在RWS中統(tǒng)計學家發(fā)揮更為重要的作用，甚至是主導作用，包括制定研究方案和統(tǒng)計分析計劃，由于RWS接近臨床實際，研究對象的納入限制較少、人群的異質性較大、自主選擇治療措施等造成潛在偏倚和混雜，因此統(tǒng)計方法更多是關注如何減小和控制偏倚和混雜，整合不同數據庫，提出預防策略和統(tǒng)計調整以減少缺失數據對研究結果的影響，制定相應的病例報告表(CRF) 和數據庫架構，做好數據質量控制確保研究數據真實、準確、可靠的關鍵。
真實世界數據不等同于真實世界證據，真實世界數據通過嚴格的數據收集、系統(tǒng)的處理、正確的統(tǒng)計分析以及多維度的結果解讀，才能產生真實世界證據。美國 FDA 在評估真實世界數據能否成為真實世界證據時需要看其數據的質量，包括真實世界數據與其結果的相關性以及可靠性等，避免“真實世界研究不真實”情況發(fā)生[12]。
6中藥人用經驗研究的關鍵
人用經驗是中藥新藥基于臨床價值導向選題立項的重要基礎，因此人用經驗主要內容應圍繞臨床應用過程來開展?？偨Y清楚處方來源、演變與完善過程，收集處方出處(來源)、處方組成、處方劑量等信息，梳理處方和劑量形成、演變、固定及適應的病證等關鍵因素的變化確定過程，涵蓋處方從產生、使用、發(fā)展、變化的完整歷程。在處方收集中應了解藥材基原、產地和飲片炮制，關注煎煮方法或制備(生產)工藝，如果已經形成制劑，其劑型應與擬開發(fā)的中藥新藥劑型一致。要對處方合理性進行分析，處方要符合中醫(yī)藥的理論，或者說應該把處方的理、法、方、藥講清楚；充分收集已有的臨床應用情況，包括臨床有效性和安全性數據。對人用經驗總結要避免偏倚，如收集的不是一段時間內所有病例，而隨機選擇治療病例，可能產生“選擇偏倚”；如果臨床療效指標是主觀療效標準，在未采用盲法情況下如何克服“療效觀察偏倚”；如是回顧性研究，有些臨床檢查可能缺失，相關記錄尤其是門診病例的隨訪與記錄往往不完整，如不良反應、檢查異常等記錄缺失或不完整，如何避免安全性被低估；名醫(yī)處方或院內制劑臨床上常與治療配合使用，如何進行科學的分析；此外，名醫(yī)處方或院內制劑的臨床資料往往來源于本院的病例，研究者在資料收集、分析、總結及結論能否做到客觀、公正，需要面對存在利益沖突的問題，這些都是人用經驗總結中要特別注意的地方。
臨床療效數據和安全性數據收集，決定了人用經驗支撐中藥新藥證據強度；其來源包括對處方提供者或代表性專家進行訪談，對提供處方名老中醫(yī)臨床實踐經驗歸納整理，或對病案整理進行回顧性研究和數據挖掘，或對高質量論文采用系統(tǒng)評價方法進行分析，以及對已有的臨床研究資料進行總結分析。目前的中醫(yī)臨床療效評價有主觀療效標準和客觀療效標準，應該盡量選取大家公認的療效標準；臨床實踐中安全性數據往往比較欠缺，或是安全性指標比較少，這一點要引起重視，應盡可能獲取安全性評價數據。
人用經驗要成為支持中藥新藥評價的證據，關鍵在于人用經驗總結要明確中藥新藥臨床定位、適用人群、療程、用法用量、臨床療效和安全性評價。臨床定位指中藥新藥目標適應癥，其臨床定位應精準，切忌寬泛。目標人群要清晰，包括年齡、性別、疾病的病情、病程、分期、分型或分級、中醫(yī)證候等信息，切忌粗略。要關注療程、用法和用量，中醫(yī)臨床強調辨證論治，有“中病即止”之說，但是作為人用經驗總結，療程應予以明確，用法用量相對固定，避免“人用經驗只講臨床經驗”。
7如何應用真實世界研究方法開展中藥人用經驗總結
RWS是指針對預設的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的真實世界數據，或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益/風險的真實世界證據的過程。RWS數據來源很廣，某些數據例如醫(yī)保系統(tǒng)數據、組學相關數據庫、國家免疫規(guī)劃數據庫等，對于中藥人用經驗總結不適用。RWS包括觀察性研究和試驗性研究，其中觀察性研究包括不施予任何干預措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實踐，采用的方法包括病例個案報告、單純病例、橫斷面研究、病例對照研究。隊列研究，這類研究中個案報告和單純病例更多類似中醫(yī)的臨床經驗總結，很難回答中藥人用經驗的規(guī)律性和可重復性問題[12]。前瞻性隊列研究的樣本量和隨訪時間同樣重要，樣本量越大、隨訪的時間越長，觀察到的疾病結局數量越多，由于其投入的經費與時間成本巨大，在現實的中醫(yī)臨床實踐中很難實現。
試驗性研究即實用臨床試驗( pragmatic clinical trial,PCT)，與觀察性研究最大區(qū)別是主動施予某些干預措施，如醫(yī)療機構制劑、名老中醫(yī)處方、協(xié)定處方等，其干預措施相對固定，用于常規(guī)臨床實踐中療效觀察。在 PCT研究中隨機化分組是關鍵，用來提高組間可比性，減少選擇偏倚，通常選擇2種待比較的臨床干預措施或方案，其中對照組一般不選用安慰劑，一般也不需要采取盲法，通常選用常規(guī)或目前公認最佳的臨床治療方法；采用相對寬泛的入選標準，允許不同研究對象間存在差異，以保證試驗結論能最大限度地外推[13]。研究中干預方案的低標準化是 PCT重要特征之一，即PCT是在常規(guī)臨床實踐中進行，并盡可能減少對常規(guī)治療的干預。為總結中藥人用經驗開展試驗性研究，其方案設計應該盡量選取大家公認的療效標準，盡可能獲取安全性數據，臨床定位應精準，療程、用法和用量相對固定。試驗性研究符合中醫(yī)臨床實踐特點，可操作性強，樣本量不大，投入時間與經費成本不高，較容易獲得醫(yī)療機構制劑、名老中醫(yī)處方、協(xié)定處方的臨床療效和安全性數據收集，是開展中藥人用經驗總結比較適用的研究方法。
總之，真實世界研究與人用經驗是中藥新藥研發(fā)中的不同方法，兩者是為了回答不同臨床問題而產生的不同研究設計，研究者應根據臨床實際選擇合適的方法。
