院內(nèi)制劑相關(guān)文獻(xiàn)（十四）——《中藥新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制關(guān)鍵問題的專家共識(shí)》

［摘要］   自《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》( GCP) 實(shí)施以來，尤其是 2015 年以后，我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量有了顯著進(jìn)步， 但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比較，還存在一些明顯的質(zhì)量問題 。中藥新藥臨床試驗(yàn)是我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的重要組成部分，除了一些共性  問題以外，還存在跟中醫(yī)藥相關(guān)的特殊質(zhì)量問題 。在安全性數(shù)據(jù)方面如人用安全性數(shù)據(jù)收集不規(guī)范、申辦者對(duì)非預(yù)期嚴(yán)重不  良反應(yīng)( SUSAR) 處理與判斷專業(yè)度不高及不及時(shí)、研究者對(duì)不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系判斷依據(jù)不充分，有效性數(shù)據(jù)方面如量  表類主要療效指標(biāo)無法溯源、中醫(yī)證候數(shù)據(jù)達(dá)不到新修改 GCP 中對(duì)“源數(shù)據(jù)”的要求及中藥安慰劑質(zhì)量不高，在整體質(zhì)量體  系建設(shè)方面申辦者、研究機(jī)構(gòu)并未建立符合中藥新藥研究特點(diǎn)的質(zhì)量保證體系等問題 。中藥新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量在遵循我國(guó)  現(xiàn)行 GCP 及 ICH-GCP 的大前提下，還應(yīng)考慮中藥新藥臨床試驗(yàn)本身的特點(diǎn)，針對(duì)這些特點(diǎn)制定有針對(duì)性的質(zhì)量控制措施，以  切實(shí)提高我國(guó)中藥新藥臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量，對(duì)促進(jìn)我國(guó)中藥新藥研發(fā)具有重要的戰(zhàn)略意義。

中藥是我國(guó)藥品的重要組成部分，也是我國(guó)藥品概念與  世界上其他國(guó)家和地區(qū)相比較具有特色之處 。我國(guó)法律對(duì)  藥品的概念有著明確的定義，即“藥品是指用于預(yù)防、治療、 診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥  或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥、化學(xué)藥和生物  制品等”［1］。與之對(duì)應(yīng)的中藥新藥研發(fā)也是我國(guó)新藥研發(fā)的  重要組成部分，我國(guó)相關(guān)法規(guī)，如 2019 年 12 月 1  日開始實(shí)施  的新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》［1］、2017 年 7 月 1  日開始實(shí)施的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》［2］、2020 年 7 月 1  日起施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》( 2020 年國(guó)家市監(jiān)總局令  第 27 號(hào))［3］、2020 年 9 月 28 日發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)  資料要求》( 2020 年第 68 號(hào))［4］、2020 年 12 月 25  日發(fā)布的  《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》( 國(guó)  藥監(jiān)藥注［2020］27 號(hào))［5］，都高度關(guān)注中藥新藥研發(fā)，鼓勵(lì)  “基于臨床價(jià)值”的中藥新藥研發(fā) 。2017 年我國(guó)加入了人用  藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議［6］，并于 2020 年 7 月 1  日正式實(shí)  施的新修訂《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》［7］( 以 下 簡(jiǎn) 稱“新 修 訂  GCP”) ，總體來看新修訂 GCP 在體例及內(nèi)容上都與 ICH- GCP 非常接近，這就要求我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理與國(guó)  際接軌，尤其是新修訂 GCP 中對(duì)“源文件”“源數(shù)據(jù)”都提出  了明確要求 。中藥新藥臨床試驗(yàn)作為我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)中  的重要組成部分，也必須按照新修訂 GCP 的要求進(jìn)行質(zhì)量  管理 。但現(xiàn)實(shí)情況是當(dāng)前中藥新藥臨床試驗(yàn)?zāi)承┵|(zhì)量問題  與新修訂 GCP 的要求還存在一定差距，典型的如中藥新  藥臨床試驗(yàn)的中醫(yī)證候源數(shù)據(jù)問題，一般中醫(yī)證候源數(shù)據(jù)的  獲取是靠中醫(yī)師通過望、聞、問、切來完成，但是在中藥新藥臨床試驗(yàn)中對(duì)這些源數(shù)據(jù)如何做到溯源以確保研究者判斷  是否符合試驗(yàn)方案目前還無法實(shí)現(xiàn) 。上述中藥新藥臨床試  驗(yàn)中存在的質(zhì)量相關(guān)問題可能是中醫(yī)學(xué)科本身的特殊性造  成的，也有中藥新藥臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量與化學(xué)藥物等存在差  距的原因所造成，前期已經(jīng)對(duì)相關(guān)中藥新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量  問題進(jìn)行了分析［8］。因此有必要對(duì)當(dāng)前中藥新藥臨床試驗(yàn)  質(zhì)量相關(guān)的一些關(guān)鍵問題進(jìn)行厘清并形成解決共識(shí)，否則長(zhǎng)  期來看會(huì)對(duì)我國(guó)中藥新藥的整體研發(fā)水平造成潛在影響。 本文將就我國(guó)中藥新藥臨床試驗(yàn)中的一些質(zhì)量問題進(jìn)行論  述，并就相關(guān)問題與行業(yè)內(nèi)從事具體的專家一起提出應(yīng)對(duì)策略，以期提高我國(guó)中藥新藥臨床研究的整體質(zhì)量。

1  中藥新藥臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量要求

1. 1    申辦者負(fù)責(zé)建立臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量管理體系   新修訂 GCP 對(duì)申辦者提出了更高的要求: 申辦者負(fù)責(zé)制定、實(shí)施和 及時(shí)更新有關(guān)臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)操 作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄和報(bào)告均遵 守試驗(yàn)方案、本規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)的要求［7］。因此建議:  ①申辦者應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系 。 申辦者應(yīng)在 臨床試驗(yàn)實(shí)施前形成《中藥新藥臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量管理 體系》書面文件，并請(qǐng)相關(guān)醫(yī)學(xué)專家、GCP 專家、統(tǒng)計(jì)及數(shù)據(jù) 管理專家等進(jìn)行全方位論證后實(shí)施，在試驗(yàn)實(shí)施過程中要根 據(jù)實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整改進(jìn)質(zhì)量管理措施; ②質(zhì)量管理體系的 內(nèi)容應(yīng)包括新修訂 GCP 規(guī)定的涵蓋臨床試驗(yàn)全過程，包括 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評(píng)估、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔之 外，考慮到中藥新藥臨床試驗(yàn)的特殊性，還應(yīng)在中藥新藥臨 床試驗(yàn)質(zhì)量的特殊點(diǎn)建立有針對(duì)性質(zhì)量管理體系，例如對(duì)中 醫(yī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、主要研究者的選選標(biāo)準(zhǔn)、中藥新藥臨 床試驗(yàn)盲法質(zhì)量控制措施、中醫(yī)證候信息數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制方 案等; ③申辦者應(yīng)建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)，委員會(huì)成員的專業(yè)背景至少應(yīng)涵蓋醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、中藥毒理學(xué)、臨床試驗(yàn) 質(zhì)量等專業(yè)背景人員 。數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的人員組成、運(yùn)作方 式要透明公開。
2. 2   研究機(jī)構(gòu)建立適合中藥新藥的質(zhì)量保證體系    我國(guó)新  修訂 GCP 的一大特色就是在研究者部分對(duì)研究機(jī)構(gòu)的職責(zé)  也進(jìn)行了一些界定 。因此建議: ①研究機(jī)構(gòu)應(yīng)建立專門的藥  物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證部門，并配備專職質(zhì)量保證工作人員， 要建立臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證日常工作制度及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)  程( SOP) 。針對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)，研究機(jī)構(gòu)需制定相關(guān)質(zhì)  量保證措施，重點(diǎn)要圍繞中藥新藥臨床試驗(yàn)中醫(yī)證候數(shù)據(jù)質(zhì)  量及可溯源性等關(guān)鍵環(huán)節(jié)建立有針對(duì)性的措施; ②要關(guān)注研  究者中醫(yī)證候數(shù)據(jù)質(zhì)量相關(guān)培訓(xùn)，在西醫(yī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)  開展中藥新藥臨床試驗(yàn)的，項(xiàng)目中需要授權(quán)有中醫(yī)專業(yè)背景  研究者，要對(duì)擬參加試驗(yàn)的中醫(yī)背景研究者進(jìn)行試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)  容培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)涵蓋研究方案納入標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候診斷及  中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)，培訓(xùn)結(jié)束應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)效果考核，合格者  方可參加試驗(yàn)，同時(shí)要保留相關(guān)培訓(xùn)證據(jù); ③建立研究機(jī)構(gòu)  層面的整體中醫(yī)證候數(shù)據(jù)質(zhì)量保證體系 。 中醫(yī)證候數(shù)據(jù)如  果是紙質(zhì)源文件要關(guān)注文件的受控管理、如果是電子源文件  要關(guān)注電子系統(tǒng)本身的安全性、可靠性及是否經(jīng)過相關(guān)信息  驗(yàn)證。

2    中藥新藥臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)

安全性是新藥臨床試驗(yàn)的核心關(guān)注點(diǎn)之一，如何在新藥 臨床試驗(yàn)中科學(xué)、可靠地收集安全性數(shù)據(jù)是新藥臨床試驗(yàn)質(zhì) 量保證的核心內(nèi)容之一 。安全性信息直接關(guān)系著受試者安 全和臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，也為上市后藥品說明書中安全性事項(xiàng) 說明提供可靠依據(jù)［9］。在遵循新藥臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)收 集與判斷的一般原則基礎(chǔ)上，還要根據(jù)中藥新藥臨床試驗(yàn)的 實(shí)際特點(diǎn)，制定關(guān)于中藥安全性數(shù)據(jù)質(zhì)量有針對(duì)性的解決 措施。

2. 1    中藥新藥既往人用經(jīng)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的收集   不同于化 學(xué)藥物或其他生物制劑的新藥研發(fā)，中藥新藥很多有前期人 用經(jīng)驗(yàn)，因此在正式實(shí)施臨床試驗(yàn)前，有關(guān)研究品種既往人 用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集對(duì)評(píng)估藥物本身的安全性非常關(guān)鍵，同時(shí) 對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過程中為研究者判斷不良事件與藥物關(guān)系具有 重要 的 參 考 價(jià) 值 。關(guān) 于 如 何 規(guī) 范 收 集 中 藥 人 用 經(jīng) 驗(yàn) 數(shù) 據(jù)［10］，已進(jìn)行了詳細(xì)闡述 ?？傮w來說關(guān)于人用經(jīng)驗(yàn)安全性 數(shù)據(jù)收集，建議申辦者在臨床試驗(yàn)實(shí)施前把收集到的人用經(jīng) 驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)形成書面報(bào)告。

為保證中藥新藥人用經(jīng)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量，應(yīng)滿  足以下幾點(diǎn): ①中藥新藥處方的來源，要說明來源于某位醫(yī)  生或者某醫(yī)療機(jī)構(gòu)院內(nèi)制劑; ②數(shù)據(jù)收集的方式，要說明是  來源于臨床實(shí)踐或者臨床研究; ③人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的樣本量， 如果是臨床經(jīng)驗(yàn)方或院內(nèi)制劑要說明大體有多少數(shù)量級(jí)的  患者使用，如果是既往臨床研究要詳細(xì)報(bào)告參加研究的受試  者數(shù)量; ④詳細(xì)描述人用經(jīng)驗(yàn)發(fā)生的安全性事件以及與藥物關(guān)系的判斷，要盡可能全的收集臨床使用期間發(fā)生的不良反  應(yīng)或者其他安全性事件，如果是臨床研究要全部列出所發(fā)生  的不良事件以及與藥物之間是否有關(guān); ⑤人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)與動(dòng)  物實(shí)驗(yàn)安全性結(jié)果一并作為安全性內(nèi)容納入《研究者手冊(cè)》， 以作為臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中安全性事件評(píng)估的重要技術(shù)依  據(jù); ⑥在試驗(yàn)實(shí)施過程中任何新發(fā)現(xiàn)的人用經(jīng)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)  要進(jìn)行實(shí)時(shí)收集，并及時(shí)將收集到的Z新安全性數(shù)據(jù)更新到  《研究者手冊(cè)》中。

2. 2    申辦者對(duì)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的判斷與報(bào)告

根據(jù) ICH-GCP 及我國(guó)新修訂 GCP 要求，申辦者要負(fù)責(zé)組織  對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件( serious adverse event， SAE) 是否為可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行判斷 。鑒于此，中  藥新藥研發(fā)申辦者在臨床試驗(yàn)實(shí)施前應(yīng)組建高水平的 SUS- AR 判斷團(tuán)隊(duì) 。團(tuán)隊(duì)成員應(yīng)由以醫(yī)學(xué)專家、毒理學(xué)專家( 尤其  要有中藥毒理專業(yè)背景者) 為主的人員組成，應(yīng)建立具有可  操作性的書面運(yùn)行管理機(jī)制 。運(yùn)行管理機(jī)制要明確: ①組織  工作章程; ②組成人員名單及出席人數(shù)低限制; ③要形成  正在研究的中藥新藥不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫資料，有助于快速、專  業(yè)判斷 SUSAR , 如建立本次研究藥物中藥處方及所有單味中  藥既往報(bào)道數(shù)據(jù)庫，一 旦發(fā)生 SAE 能夠快速檢索; ④接到  SAE 報(bào)告后如何快速響應(yīng)，如第一時(shí)間團(tuán)隊(duì)成員能夠快速響  應(yīng)并進(jìn)行專業(yè)判斷，一般要求申辦者在接到研究者報(bào)告 SAE  的 24 h 內(nèi)判斷 SAE 是否為 SUSAR; ⑤判斷結(jié)果如何第一時(shí)  間反饋所有參研單位; ⑥如果判斷是 SUSAR , 如何及時(shí)規(guī)范  上報(bào)監(jiān)管部門; ⑦爭(zhēng)議解決機(jī)制，如團(tuán)隊(duì)成員對(duì)發(fā)生的 SAE  是否為 SUSAR 時(shí)出現(xiàn)爭(zhēng)議如何解決。

針對(duì)當(dāng)前我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)中 SUSAR 報(bào)告中的信息收 集、報(bào)告流程、報(bào)告時(shí)效等方面的問題，國(guó)內(nèi)學(xué)者開展了討論 并提出了應(yīng)對(duì)之策［9，11］。對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的 SUSAR , 要求 申辦者及時(shí)、規(guī)范上報(bào)監(jiān)管部門 。具體要按照藥品審評(píng)中心 發(fā)布于 2018 年 5 月 1 日正式實(shí)施的《藥物臨床試驗(yàn)期間安 全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》［12］進(jìn)行報(bào)告，該程序接收 國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)申辦者經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局許可進(jìn)行的 藥物臨床試驗(yàn)期間 SUSAR 個(gè)例安全性快速報(bào)告。

2. 3   研究者對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中發(fā)生安全性事件的判斷  研究者在實(shí)施臨床試驗(yàn)過程中要及時(shí)、完整收集所有發(fā)生 的不良事件( adverse event，AE) ，發(fā)生 SAE 要第一時(shí)間報(bào)告 申辦者及所在研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)，要完整記錄 AE 的開始 時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、處理及結(jié)局 。考慮到中藥多成分、多靶 點(diǎn)特點(diǎn)，而且對(duì)多數(shù)中藥基礎(chǔ)毒理研究并不深入，因此中藥 中可能存在不少既往未被關(guān)注到的 AE，建議中藥新藥臨床 試驗(yàn)中對(duì) AE 與藥物關(guān)系秉承“審慎”原則，所謂“審慎”是在 基于前期人用經(jīng)驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性基礎(chǔ)上研 究者判斷 AE 與藥物關(guān)系應(yīng)偏向保守，如試驗(yàn)過程中發(fā)生肝 功能異常，且無明確其他原因?qū)е赂喂δ墚惓?，盡管無既往試驗(yàn)藥導(dǎo)致肝功能損傷的數(shù)據(jù)，但是研究者應(yīng)基于審慎原則 判斷該肝功能損傷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為“可能相關(guān)”，或者至 少是“無法判斷”，而不是“可能無關(guān)”或“肯定無關(guān)”，有助于 大限度早期發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

3    中藥新藥臨床試驗(yàn)有效性數(shù)據(jù)

眾所周知中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)研究是中醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)、 難點(diǎn)問題，同樣如何確保中藥新藥臨床試驗(yàn)中有效性數(shù)據(jù)質(zhì)  量也是當(dāng)前行業(yè)內(nèi)的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問題 ?？紤]到中藥新藥療效  評(píng)價(jià)指標(biāo)的特點(diǎn)，多數(shù)中藥新藥臨床試驗(yàn)中選擇量表作為療  效指標(biāo)，但是如何確保量表采集的數(shù)據(jù)是真實(shí)可靠的，以及  如何通過技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)對(duì)這些數(shù)據(jù)的溯源同樣也是具有挑  戰(zhàn)性的一項(xiàng)工作。

3. 1   主要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)的可溯源性    主要療效指標(biāo)設(shè)計(jì)是  否合理、數(shù)據(jù)質(zhì)量是否能夠得到保證、數(shù)據(jù)結(jié)果能否達(dá)到預(yù)  期結(jié)果是決定新藥能否上市的關(guān)鍵性因素 。具體涉及中藥  新藥臨床試驗(yàn)，以量表等軟性指標(biāo)為主要療效指標(biāo)者較多， 因此為保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量有必要對(duì)此類主要療效指標(biāo)數(shù)  據(jù)采集方式進(jìn)行規(guī)范 。 國(guó)內(nèi)已經(jīng)有很多學(xué)者關(guān)注到了此類  問題，明確提出在中藥新藥臨床研究中“創(chuàng)建電子化的患者  報(bào)告結(jié)局”［13］，同時(shí)“移動(dòng)信息技術(shù)應(yīng)用于中藥臨床研究中  對(duì)質(zhì)量控制的意義”“相比傳統(tǒng)的量表、日志卡等方法，新的  移動(dòng)信息技術(shù)能更好的滿足客觀、定量、便捷、低成本和持續(xù)  動(dòng)態(tài)觀測(cè)的要求，或可在一定程度上解決中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)質(zhì)  控方面的困難 。但是這些技術(shù)的應(yīng)用目前還存在諸多技術(shù)  和倫理方 面 的 問 題，尚 需 全 行 業(yè) 共 同 努 力 來 解 決 這 些 問  題”［14］。并且當(dāng)前在國(guó)內(nèi)開展的一些中藥新藥臨床試驗(yàn)中  已經(jīng)在嘗試用電子化工具采集主要療效指標(biāo)，也取得了較好  的效果。

電子化 患 者 報(bào) 告 臨 床 結(jié) 局 ( patient  reported  outcome， PRO) ，指的是通過電子化方式獲取的患者報(bào)告，獲取途徑包  括訪談、在線問卷、量表等［15］，但主要的方式是通過電子  化驗(yàn)證的量表來完成 。PRO 可以由第三方專業(yè)機(jī)構(gòu)提供，第  三方按照申辦者、研究者的具體要求提供相應(yīng)的 PRO 采集  內(nèi)容配置，并負(fù)責(zé) PRO  日常 運(yùn) 行 及 技 術(shù) 支 持 。美 國(guó) FDA  2013 年發(fā)表的《臨床研究中的電子源數(shù)據(jù)》［16］也為臨床試驗(yàn)  中 PRO 系統(tǒng)的應(yīng)用提供了行業(yè)支持 。經(jīng)過近幾十年的發(fā)  展，全球已經(jīng)有上千種 PRO 量表應(yīng)用于新藥臨床試驗(yàn)和其  他各種臨床研究，其中一些常用量表( 如 EQ-5D-5L［17］，SF- 36［18］) 已經(jīng)經(jīng)過電子化驗(yàn)證，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用 。2018 年 10  月中國(guó)首個(gè) PRO 產(chǎn)品 ePDataTM 上市［19］，并開始用于結(jié)直  腸癌患者管理項(xiàng)目，預(yù)期收集的數(shù)據(jù)包括生活質(zhì)量量表、AE  問卷及診療滿意度問卷 。之后多個(gè)產(chǎn)品相繼上市，如太美醫(yī)  療的 eReport、醫(yī)渡云 PRO、百奧知患者報(bào)告結(jié)局系統(tǒng)，PRO  數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)在醫(yī)藥行業(yè)正在快速發(fā)展。

因此，建議對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)中的主要療效指標(biāo)應(yīng)采 用電子化量表采集系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，電子化量表采集系統(tǒng)應(yīng)滿足如下總體技術(shù)要求: ①要能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)據(jù)溯源，并保留  操作軌跡 。包括數(shù)據(jù)采集時(shí)間、數(shù)據(jù)修改等相關(guān)軌跡都能夠  保存，能夠大限度確保數(shù)據(jù)是由誰采集、什么時(shí)間采集、數(shù)  據(jù)有沒有經(jīng)過修改、數(shù)據(jù)由誰修改等信息; ②電子化量表采  集系統(tǒng)正式使用前應(yīng)經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn); ③電子化量表采  集系統(tǒng)應(yīng)配備操作手冊(cè)，使用前應(yīng)對(duì)使用者進(jìn)行操作培訓(xùn)， 相關(guān)培訓(xùn)記錄應(yīng)保存在研究原始資料中; ④電子化量表采集  系統(tǒng)要對(duì)不同用戶的權(quán)限進(jìn)行明確限定; ⑤電子化量表采集  系統(tǒng)要經(jīng)過準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性驗(yàn)證，并保留相關(guān)驗(yàn)證報(bào)告或記  錄; ⑥電子化量表采集系統(tǒng)要符合國(guó)家信息安全及個(gè)人信息  保護(hù)相關(guān)法律規(guī)定。

3. 2    中藥新藥臨床試驗(yàn)中醫(yī)證候數(shù)據(jù)的質(zhì)量   不同于其他  化學(xué)藥及生物制劑，對(duì)中醫(yī)證候的診斷及療效評(píng)價(jià)是中藥新  藥臨床試驗(yàn)所特有的［20-21］。既往對(duì)此類中醫(yī)證候數(shù)據(jù)只是  由研究者在試驗(yàn)實(shí)施過程中根據(jù)受試者實(shí)際情況填寫相關(guān)  中醫(yī)證候數(shù)據(jù)，對(duì)中醫(yī)的四診關(guān)鍵信息如受試者的舌像、脈  象、面色等均無圖像或其他數(shù)據(jù)進(jìn)行佐證，如果研究結(jié)束后  對(duì)這些數(shù)據(jù)填寫是否真實(shí)、有無誤差等均無法進(jìn)行有效核  實(shí)，此種情況也無法達(dá)到新修訂 GCP 對(duì)“源數(shù)據(jù)”的基本要  求 。上述情況對(duì)中醫(yī)證候相關(guān)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制帶來的風(fēng)險(xiǎn)  是顯而易見的，長(zhǎng)此以往沒有有效的外部約束機(jī)制也會(huì)導(dǎo)致  研究者、研究機(jī)構(gòu)、申辦者對(duì)中醫(yī)證候相關(guān)數(shù)據(jù)質(zhì)量的不重  視 。因此對(duì)中醫(yī)證候數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行規(guī)范是亟待解決的問題， 關(guān)于中藥新藥臨床試驗(yàn)中醫(yī)證候客觀化具有里程碑意義的  事件: 2013 年 11 月 16 日在上海召開的由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中  藥臨床藥理分會(huì)主辦的中醫(yī)藥臨床研究證候測(cè)量客觀化專題  研討會(huì)，會(huì)議邀請(qǐng)了中醫(yī)證候測(cè)量與四診客觀化領(lǐng)域?qū)＜乙?nbsp; 及有關(guān)管理部門人員，就中醫(yī)新藥臨床研究四診客觀化應(yīng)用  形成了專家共識(shí)［22］，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥臨床研究四診客觀化應(yīng)用  進(jìn)程，加強(qiáng)臨床研究證候測(cè)量的質(zhì)量控制具有重要意義。

鑒于上述分析，考慮到我國(guó)當(dāng)前中藥新藥臨床試驗(yàn)的研  發(fā)現(xiàn)狀，同時(shí)為了推動(dòng)我國(guó)中藥新藥研發(fā)的可持續(xù)發(fā)展，中  藥新藥臨床試驗(yàn)中醫(yī)證候數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)滿足如下要求: ①建議  對(duì)中藥新藥臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的中醫(yī)證候源數(shù)據(jù)進(jìn)行客觀化  記錄及保留 。試驗(yàn)實(shí)施過程中實(shí)時(shí)記錄舌脈象原始采集圖  像及其相關(guān)特征參數(shù)，并保證數(shù)據(jù)的可溯源性 。相關(guān)原始記  錄保存應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門原始研究資料保存要  求，應(yīng)能夠有效接受現(xiàn)場(chǎng)核查; ②建議中藥新藥臨床試驗(yàn)中  使用四診采集儀，所選用四診采集儀應(yīng)是得到國(guó)家有關(guān)部門  批準(zhǔn)的合格醫(yī)療設(shè)備，同時(shí)要保留四診采集儀試驗(yàn)期間的校  準(zhǔn)報(bào)告及效期證明; ③建議將中藥新藥臨床試驗(yàn)中采集的中  醫(yī)四診信息能夠?qū)崿F(xiàn)與臨床試驗(yàn)電子化系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)接口， 以實(shí)現(xiàn)相關(guān)中醫(yī)四診信息數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)抓取。

3. 3    中藥新藥臨床試驗(yàn)盲法的質(zhì)量    在符合倫理學(xué)原則 下，為證明藥物的療效及考察試驗(yàn)的整體質(zhì)量，中藥新藥臨 床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般推薦安慰劑作為對(duì)照［23］。有學(xué)者總結(jié)了中藥安慰劑的 4 大基本屬性“安全性、適用性、相似性和可控 性”［24］。考慮到中藥新藥藥學(xué)研究的實(shí)際情況，中藥新藥多 以顆粒劑為主，但是在雙盲試驗(yàn)中由于中藥特殊的氣味、性 狀及顏色，導(dǎo)致中藥顆粒劑、口服液等安慰劑的制作非常困 難，試驗(yàn)實(shí)施過程中極易破盲 。由于中藥安慰劑的制作存在 較多技術(shù)難題，因此國(guó)內(nèi)有學(xué)者專門以中藥安慰劑的制作為 研究方向 。關(guān)于中藥安慰劑的效果評(píng)價(jià)方法國(guó)內(nèi)也有學(xué)者 專門開展了研究［25］。

鑒于此，關(guān)于中藥新藥臨床試驗(yàn)盲法的質(zhì)量，建議: ①中  藥新藥盲法臨床試驗(yàn)實(shí)施前要對(duì)擬使用的中藥安慰劑進(jìn)行  盲法效果評(píng)價(jià); ②對(duì)中藥安慰劑的相似性評(píng)價(jià)要從外觀、性  狀、氣味、味道等至少 4 個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià); ③要設(shè)計(jì)相似性評(píng)  價(jià)量表評(píng)價(jià)中藥安慰劑與試驗(yàn)藥的相似度，量表內(nèi)容可以參  照視覺模擬評(píng)分或者按照不同等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià); ④關(guān)于中藥安  慰劑的評(píng)價(jià)主體，目前較多采用人工評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)人可以為研  究者、患者、藥學(xué)專家或者其他獨(dú)立專家，至少需要 3 個(gè)獨(dú)立  評(píng)價(jià)人完成評(píng)價(jià)，一致性評(píng)價(jià)的原始記錄文件要留檔保存。 鼓勵(lì)使用現(xiàn)代技術(shù)手段如電子鼻、電子舌等先進(jìn)工具進(jìn)行評(píng)  價(jià); ⑤中藥安慰劑建議至少保存至臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查  結(jié)束。

綜上所述，中藥新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量在遵循我國(guó)新修訂 GCP 及 ICH-GCP 的大前提下，還應(yīng)考慮中藥新藥臨床試驗(yàn) 本身的特點(diǎn)，針對(duì)這些中藥新藥的特點(diǎn)制定針對(duì)性的質(zhì)量控 制措施，對(duì)促進(jìn)我國(guó)中藥新藥研發(fā)具有重要的戰(zhàn)略意義