［ 摘要］ 醫(yī)療機構(gòu)（醫(yī)院）中藥制劑發(fā)展至今，有較為豐富的人用經(jīng)驗，而基于人用經(jīng)驗的中藥新藥研發(fā)是中醫(yī)藥的優(yōu)勢，也是 發(fā)展的趨勢 。隨著新的法規(guī)以及針對中藥人用經(jīng)驗整理和總結(jié)的技術(shù)要求進一步明晰，中醫(yī)臨床實踐在中藥新藥注冊審評中的 作用日益顯現(xiàn) 。如何有效、充分地開發(fā)利用中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢的原創(chuàng)資源并實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，是中醫(yī)藥工作者需要深入思考和解決 的關鍵問題 。本研究從醫(yī)院中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的優(yōu)勢以及新政策等方面，闡述醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑成果轉(zhuǎn)化的現(xiàn)狀，從臨 床成果轉(zhuǎn)化的觀念、臨床價值、臨床數(shù)據(jù)、質(zhì)量標準等方面說明醫(yī)院中藥制劑新藥轉(zhuǎn)化的難點并提出建議，以期為日后更多優(yōu)質(zhì) 的醫(yī)院中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥提供參考。
新冠肺炎疫情發(fā)生以來，中醫(yī)藥在抗擊疫情中彰顯了特色優(yōu)勢，為人類健康貢獻了中國智慧和中醫(yī)藥方案 。如何有效、充分地開發(fā)利用中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢的原創(chuàng)資源并實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，是中醫(yī)藥工作者必須深入思考和解決的關鍵問題 。醫(yī)療機構(gòu)（醫(yī)院）中藥制劑 發(fā)展至今，有較為豐富的人用經(jīng)驗[1] 。基于人用經(jīng) 驗的中藥新藥研發(fā)是中醫(yī)藥的優(yōu)勢，也是發(fā)展的趨 勢 。國家高度重視中醫(yī)藥發(fā)展，要求“切實把中醫(yī)藥 這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發(fā)展好、利用 好”。重視人用經(jīng)驗就是“繼承好”，收集人用經(jīng)驗就 是“發(fā)展好”，開發(fā)醫(yī)療機構(gòu)制劑、新藥就是“ 利用 好”。隨著新版《藥品注冊管理辦法》等法規(guī)以及針 對中藥人用經(jīng)驗整理和總結(jié)的技術(shù)要求的進一步明 晰，中醫(yī)臨床實踐經(jīng)驗在中藥新藥注冊審評中的作用日益顯現(xiàn) 。鑒于此 ，本研究擬從醫(yī)院中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的優(yōu)勢以及新政策等方面闡述醫(yī)院中藥制劑成果轉(zhuǎn)化的 現(xiàn) 狀 ，從 臨 床 成 果 轉(zhuǎn) 化 的 觀 念、臨床價值、臨床數(shù)據(jù)、質(zhì)量標準等方面說明醫(yī)院 中藥制劑新藥轉(zhuǎn)化的難點并提出建議 ，以期為日后 更多優(yōu) 質(zhì) 的 醫(yī) 院 中 藥 制 劑 轉(zhuǎn) 化 為 中 藥 新 藥 提 供 參考。
1 醫(yī)院中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的優(yōu)勢
1. 1 醫(yī)院中藥制劑中易篩選出安全性高、療效可靠的品種醫(yī)院中藥制劑的安全性和有效性一般都經(jīng)過多年臨床驗證 。醫(yī)院制劑和協(xié)定處方多源于名老中醫(yī)經(jīng)驗處方，具有促進名老中醫(yī)學術(shù)經(jīng)驗傳承、推動醫(yī)院特色?？瓢l(fā)展、填補中成藥市場空白、保證臨床醫(yī)療需求的作用[2] 。從臨床經(jīng)驗方到醫(yī)院中藥制劑是中藥新藥研發(fā)的優(yōu)選路徑 。新冠肺炎疫情期間，我國進入臨床試驗的中藥新藥化濕敗毒顆粒就是遵 循這一模式：首先在國家臨床診療方案的基礎上，優(yōu)化處方并開展臨床觀察，將臨床經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)證據(jù)，為制劑和新藥的申報提供充分的人用經(jīng)驗；然后啟動藥學研究，完成醫(yī)院內(nèi)部的申報；再進一步研究， 通過國家藥品監(jiān)督管理局的審批程序，然后獲得新藥的臨床批件 。通過近年獲批的中藥新藥可以明顯看出，獲批的藥物都具備非常豐富的臨床應用經(jīng)驗，如溫膽片是廣州中醫(yī)藥大學冼紹祥教授對經(jīng)典名方溫 膽湯進行化裁而擬定的中藥制劑，自 1998 年開始作 為醫(yī)院制劑使用至今[3] , 目前已獲得國家藥品監(jiān)督 管理局簽發(fā)的藥物臨床試驗批件。
1. 2 提高新藥開發(fā)成功率，縮短研究周期，降低研發(fā)費用
醫(yī)院中藥制劑的處方都是由具有長期臨床使用歷史的經(jīng)驗方開發(fā)而成，其有效性和安全性有臨床數(shù) 據(jù)支撐；與新藥研究相比，醫(yī)院制劑研究開發(fā)的技術(shù) 要求較低，可以以較少的經(jīng)費，較快地將臨床經(jīng)驗方 轉(zhuǎn)化為中藥制劑供臨床使用；與湯劑相比，醫(yī)院中藥 制劑的臨床應用更方便收集臨床數(shù)據(jù)，同時，批量化生產(chǎn)的中藥制劑，可以提高臨床數(shù)據(jù)的一致性和可信度；根據(jù)現(xiàn)有的中藥新藥申報要求，具有人用經(jīng)驗的醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化成中藥新藥，可以減免部分藥效與臨床試驗研究，為其新藥轉(zhuǎn)化節(jié)約了時間和經(jīng)費。
2 醫(yī)院中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的新政策
2020 年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》[4] , 提出中藥注冊審評應 當采用中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的證 據(jù)體系，綜合評價中藥的臨床有效性、安全性，人用經(jīng) 驗成為中藥新藥研發(fā)的重要依據(jù)[5] 。同年，國家藥 品監(jiān)督管理局發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》在真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策章節(jié)中提出，對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑[6] 。
《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》是在吸納大量國際先進經(jīng)驗，依循新版《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》和《藥品注冊 管理辦法》等文件要求基礎上，由國家藥品監(jiān)督管理 部門及相關領域的專家、學者共同參與制定的中藥注 冊管理規(guī)定，是共同智慧的結(jié)晶，實施后必將利好于 中藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展[7] 。其對來源于醫(yī)院制劑的中 藥新藥申報材料豁免規(guī)定包括但不限于[4] : ①處方組成、工藝路線、臨床定位、用法用量等與既往臨床應 用基本一致的，可豁免非臨床有效性研究 。②處方組 成、提取工藝、劑型、包裝等與該醫(yī)療機構(gòu)制劑一致 的，可豁免工藝及穩(wěn)定性研究 。③可豁免Ⅰ、Ⅱ期臨 床試驗，僅進行Ⅲ期臨床試驗。
3 醫(yī)院中藥制劑成果轉(zhuǎn)化的難點
3. 1 制劑轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀
目前，現(xiàn)存的大部分醫(yī)院制劑缺乏明晰的zhuan利所 有人，醫(yī)院在成果轉(zhuǎn)化時需要協(xié)調(diào)各方利益關系，成果轉(zhuǎn)化成功率較低 。臨床成果轉(zhuǎn)化投資大、周期長， 醫(yī)院的支持基金不高 。大部分醫(yī)務人員僅完成日常工作就需要耗費大量的精力；很多醫(yī)生對于職務期間產(chǎn)生的成果轉(zhuǎn)化的產(chǎn)權(quán)、利益分配等也存在很大顧慮，所以臨床成果轉(zhuǎn)化關注程度一直受到制約 。醫(yī)院普遍缺乏轉(zhuǎn)化經(jīng)驗，“一次性獲得高額轉(zhuǎn)化費用”的心理期待較多，對企業(yè)的利潤回報、分期支付等缺乏信心，而藥企本身更傾向于風險共擔、專家跟進、分期付款等，因此由于成果轉(zhuǎn)化開發(fā)理念和過程方面的分 歧，使醫(yī)院和藥企的合作項目常常半途而廢 。某些醫(yī)院認為制劑工作僅僅是一項醫(yī)院輔助性業(yè)務，制劑室工作人員往往缺少研發(fā)新藥的相關知識和創(chuàng)新思維，不能適應新藥研發(fā)的管理要求 。某些醫(yī)院缺乏藥品推廣能力，即使某個品種成功獲得新藥證書，產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的過程也是困難重重[8] 。
3. 2 臨床定位寬泛，適應證眾多，臨床價值不清晰
某些醫(yī)院中藥制劑的臨床療效不明確，無法進行科學表達，因此轉(zhuǎn)化為中藥新藥存在困難 ?？陀^恰當?shù)呐R床定位可以降低藥物研發(fā)的風險 。中藥新藥在擬定目標適應證預期的治療作用時，應采用公認的表達方式闡述臨床價值 。公認的前提是研究方法的合理性和科學性 。確定中藥制劑的臨床定位主要從3個方面考慮：①目標適應證發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，體現(xiàn)中藥優(yōu)勢的切入點；②目標適應證現(xiàn)階段醫(yī)學進展 所能達到的治療水平，中醫(yī)藥目前在目標適應證治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價值；③明確是治療用藥還是輔助用藥，是影響疾病全過程還是改善具體癥狀，是單獨使用還是聯(lián)合用藥。
3. 3 臨床數(shù)據(jù)較少，缺乏安全性數(shù)據(jù)
醫(yī)院中藥制劑存在非臨床安全性數(shù)據(jù)及臨床研究數(shù)據(jù)不完備的情況[1] 。臨床經(jīng)驗方不一定適合直接開發(fā)為新藥，臨床經(jīng)驗方的藥味可能比較多，或者超過了藥典中的用量，或者有存在爭議的藥味 。還有部分源于古籍中的方劑，現(xiàn)行藥材來源、質(zhì)量都發(fā)生了很大的變化，患者的體質(zhì)、病因病機也發(fā)生了轉(zhuǎn)變，方劑的療效不能得到保證，直接將古方開發(fā)為新藥存在很大風險 。因此，在臨床中應結(jié)合當前的疾病特征進行調(diào)整，并進行驗證后再開發(fā)。
某些醫(yī)院中藥制劑的人用經(jīng)驗證據(jù)收集基礎相 對薄弱 。在《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》施行之前，醫(yī)院制劑審批相對簡單，處方比較隨意，品種 比較多，所以這些制劑的成藥性研究基礎相對薄弱， 并不適合直接開發(fā)為新藥 。 目前，部分省市對醫(yī)院制 劑療效評價和不良反應的監(jiān)測有待提高，醫(yī)院制劑亟 待廣泛開展系統(tǒng)科學評價 。不少醫(yī)院制劑雖然在臨 床大量使用，但缺乏較為系統(tǒng)科學的人用經(jīng)驗證據(jù)收 集過程，研究基礎薄弱，制約了人用經(jīng)驗醫(yī)院制劑的 中藥新藥轉(zhuǎn)化[9] 。
3. 4 臨床真實數(shù)據(jù)存在的問題
人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)鼓勵通過真實世界的臨床研究來收集證據(jù)，而真實世界臨床研究技術(shù)要求規(guī)范嚴格，包括相應的入組標準、排除標準和療效判定標準等，并不是簡單地把臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。
數(shù)據(jù)來源問題：原始數(shù)據(jù)大多數(shù)存在記錄不完整，采集、存儲不規(guī)范，以及數(shù)據(jù)缺失等問題，甚至有 些數(shù)據(jù)的可溯源性也不能得到保證 。國家對藥物注 冊申報相關數(shù)據(jù)的核查標準非常嚴格，要求每個真實世界數(shù)據(jù)都要有出處、有來源 。如果要用真實世界的數(shù)據(jù)來支持豁免Ⅱ期臨床試驗，所有數(shù)據(jù)的可溯源性至為關鍵。
對真實世界數(shù)據(jù)分析的方法問題：隨著真實世界 數(shù)據(jù)的廣泛應用，對大數(shù)據(jù)分析處理的方法學問題提出更高要求，需要方法學專家和統(tǒng)計學專家相互合 作，形成專家共識或技術(shù)規(guī)范，借以指導和規(guī)范試驗研究。
3. 5 質(zhì)量標準問題
3. 5. 1 制劑命名不規(guī)范
醫(yī)院中藥制劑名稱應符合《 中成藥通用名稱命 名技術(shù)指導原則》[10] 的要求，不應采用現(xiàn)代醫(yī)學藥理 學、解剖學、生理學、病理學或治療學的相關用語命 名 。還有的醫(yī)院中藥制劑采用主要藥材名稱的縮寫 加劑型命名，原有劑型與現(xiàn)行版《中華人民共和國藥 典》（以下簡稱《中國藥典》）[11] 存在不符的情況，應根據(jù)制劑品種的制法（工藝）、用法等內(nèi)容，參照現(xiàn)行 版《中國藥典》附錄中的制劑通則進行修訂。
3. 5. 2 藥品說明書不規(guī)范
藥品說明書是醫(yī)師、患者選用藥品的重要依據(jù)， 其規(guī)范性、完整性直接影響藥品是否被安全、有效地 使用[12] 。中藥制劑的功能主治應采用國家規(guī)定的規(guī) 范術(shù)語，應按功能、中醫(yī)證候、臨床主次癥狀、舌脈象、 診斷順序書寫，在西醫(yī)診斷病名后應加注“見上述證 候者”；用法用量項應列出制劑的服用或使用方法、 每次的用藥劑量及每日用藥次數(shù)，必要時注明一個療 程的時間；對依患者調(diào)整用量的，可在用量后加“或 遵醫(yī) 囑 ”表 示；規(guī) 格 項 應 列 出 制 劑 單 位 的 含 生 藥量[13] 。
3. 5. 3 生產(chǎn)工藝中缺少關鍵工藝參數(shù)
傳統(tǒng)的中藥生產(chǎn)采用手動控制，憑工人的經(jīng)驗操 作為主，缺乏過程參數(shù)在線檢測和控制技術(shù)，無法實 時監(jiān)控，生產(chǎn)過程重現(xiàn)能力差，生產(chǎn)周期長，能耗高， 效率低 。許多新技術(shù)的成熟度和產(chǎn)業(yè)化程度不夠，存 在設備制造和生產(chǎn)控制上的難題，例如超聲提取和微 波提取設備存在產(chǎn)業(yè)化困難[14] 。另外 ，當前法規(guī)不 能完全適應技術(shù)發(fā)展形勢 ，應用新技術(shù)往往被認為 是重要變更 ，甚至需要重新開展臨床試驗 ，其高昂 的成本降低了企業(yè)采用新技術(shù)的意愿 。制法原則上與原始批件保持 一 致 ，但要列出關鍵工藝參數(shù)。 關鍵工藝參數(shù)是保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定的重要條件 ，對藥品的安全性和有效性有著重要的影響 ，故在質(zhì)量標準中應明確注明并加以控制 ，從源頭上控制制劑 的質(zhì)量。
3. 5. 4 質(zhì)量控制項目過少或者不完善
中藥是中醫(yī)防病治病的物質(zhì)基礎，中藥所含有的化學成分則是中藥發(fā)揮生物效應的物質(zhì)基礎，也是質(zhì) 量控制的物質(zhì)基礎 。國內(nèi)外雖然對中藥、天然藥物進 行了大量的活性成分研究，對于闡明中藥的有效成分 起到積極作用 。然而，大部分中藥真正的功效成分尚不明確，或只是部分清楚，這無疑限制了中藥作用機制的闡明和質(zhì)量標準的研究和制訂 。如何大限度地闡明與功效相關的且具有種屬特異性的成分，是一個巨大的挑戰(zhàn) 。毫無疑問，化學成分的檢測分析已成為中藥、天然藥物質(zhì)量控制體系的主導方向 。但是，中藥化學成分復雜，而中藥又是基于藥性理論而應 用，對于很多中藥來說，僅僅基于少數(shù)指標成分的有 無或含量高低，難以評判其優(yōu)劣 。特別是對于因品 種、產(chǎn)地不同而化學成分變異甚大者，如太子參、澤 瀉、麥冬、菝葜等，還難以找到共有的指標成分[15] 。
4 結(jié)語
醫(yī)院中藥制劑發(fā)展至今，有較為豐富的人用經(jīng)驗，但存在非臨床安全性數(shù)據(jù)及臨床研究數(shù)據(jù)不完備體，搭建中藥成果轉(zhuǎn)化的平臺，促進具有人用經(jīng)驗中 藥新藥的研發(fā)，從品種立項、臨床病例收集、資金扶 持、政策指導、市場推廣、品種轉(zhuǎn)化等各個階段進行支 持和指導，加快創(chuàng)新成果和重大項目的轉(zhuǎn)化落地 。醫(yī)院應加強對醫(yī)院制劑的產(chǎn)權(quán)保護和成果轉(zhuǎn)化意識，鼓勵成果轉(zhuǎn)化 。醫(yī)院中藥制劑研發(fā)費用低，周期短，名老中醫(yī)的經(jīng)驗方轉(zhuǎn)化為醫(yī)院制劑可以形成較好的品牌效應，使患者、醫(yī)院、醫(yī)生各方獲益，產(chǎn)生重要的社會和經(jīng)濟效益，提升藥品生產(chǎn)企業(yè)落地轉(zhuǎn)化的信心， 從而形成處方制劑新藥的良好循環(huán) 。醫(yī)院可以篩選一些產(chǎn)權(quán)清晰、療效明確、具有轉(zhuǎn)化潛力的醫(yī)院制劑品種開展研究和再評價，開展真實世界研究，為新藥的注冊上市提供證據(jù)支持 。醫(yī)院也應該及時優(yōu)化醫(yī)院制劑的處方工藝，提高質(zhì)量的控制水平，使老的制 劑適應目前臨床用藥的需要，新的品種更符合現(xiàn)代臨床藥物理念，促進藥物的開發(fā)。
