摘要 : 中藥人用經驗來源于長期臨床實踐，是具有一定規(guī)律性和可重復性的中醫(yī) 臨床診療總結 ; 人用經驗的數據采集應是在真實醫(yī)療環(huán)境中，符合醫(yī)學倫理原則 的前提下獲取的科學的數據，是評價中藥安全性、有效性和臨床價值的有力證 據。 由中醫(yī)藥理論、人用經驗數據和臨床試驗結合而成的證據體系在中藥注冊 審評、降低研發(fā)成本、加快中藥上市具有重要意義 ; 近年國家高度重視中醫(yī)藥工 作，要求改革完善中藥審評審批機制，明確指出在中醫(yī)藥研發(fā)領域應進一步重視 人用經驗對中藥安全性、有效性的支持作用。建議充分利用人用經驗數據結合 真實世界研究有關方法開展中醫(yī)藥研究。 以經典回歸臨床，以臨床價值為導向 的“中醫(yī)經典名方— 人用經驗數據總結— 真實世界研究— 隨機對照研究— 中藥 新藥審批、上市藥增加適應癥”研發(fā)思路值得思考，而科學數據的獲得與應用需 要倫理的支持。本文從中藥人用經驗數據的來源、收集方法、應用背景以及使用 過程涉及的相關倫理學問題展開論述。
國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的 實施意見》對促進中藥守正創(chuàng)新、健全符合中藥特點 的“構建‘三結合’審評證據體系”提出了具體實施要 求 : 進一步重視人用經驗對中藥安全性、有效性的支 持作用，按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，構建中醫(yī)藥 理論、人用經驗和臨床試驗相結合的審評證據體系。 加強對人用經驗的規(guī)范收集整理，規(guī)范申報資料要 求［1］ 。本文從中藥人用經驗數據應用過程中需關注 的倫理學問題展開論述。
1 中藥人用經驗數據應用的倫理學背景
在我國，目前許多臨床醫(yī)師均清楚感受到中醫(yī)藥 的療效，但卻苦于沒有足夠“證據”。上世紀 90 年代 以來以
隨機對照臨床試驗為代表的臨床試驗在醫(yī)學界推廣超過 30 年，一 般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，但其 研究結論外推于臨床實際應用時可能會面臨挑戰(zhàn)，包 括傳統(tǒng)的藥物臨床試驗需高昂的時間、人力物力成本 以及受試者需要承擔研究風險、弱勢群體保護等倫理 問題。再者，在中醫(yī)藥研究領域，要把中藥新藥相對 療效優(yōu)勢的臨床療效反應出來，常用 安慰劑對 照 RCT，但這樣的試驗往往有基礎治療造成混雜因素，能 夠反映中藥療效的空間有限。而且，大部分新藥與已 有的治療比較可能有一些優(yōu)勢，但不是絕對優(yōu)勢，難見立竿見影的效果。理想設計是終點指標、大樣本、 多中心、長時間訪視的研究設計才所謂與國際接軌。 但現(xiàn)實是中國難有企業(yè)能承擔如此大的投入，研究機 構能力也有限。針對 RCT 研究的風險收益比倫理思 考，轉移 到 國 際 視 野，國際醫(yī)學科學組織理事會 ( CIOMS) 涉及人的健康相關研究國際倫理準則 2016 版提出“參加研究的群體、社區(qū)和個體參與者，須因科 學的理由而非因為他們處于弱勢的社會經濟地位或 因為他們易于被操控而獲得招募。 由于根據類別劃 分而把某些人群排除在研究之外，會導致或加劇醫(yī)療 的不平等( 擴大健康差異) ”［2］，基于此條文，對醫(yī)學 研究公共受益的公平性考慮，不應過度排除開展弱勢 群體研究，但 CIOMS 同時也提到“當考慮在研究中招 募脆弱個人或群體時，研究人員和研究倫理委員會須 確保具體的保護措施落實到位，以保護這些個人和群 體在參加研究時的權利和福利”［3］ 。赫爾辛基宣言提到“以脆弱受試者為研究對象時，其正當性應包括研 究出于脆弱群體的健康或優(yōu)先需要，并且無法由非脆 弱受試者取代，同時應保證脆弱群體從研究結果( 包 括知識、實踐和干預措施) 中獲益”［4］ 。
在傳統(tǒng)的隨機 對照臨床試驗困境下，涉及脆弱群體從某種程度上一 直難以解決“適當的受益風險比”這個倫理核心問題， 在中醫(yī)藥研究領域，對涉及脆弱群體如兒童用藥研發(fā) 或風險收益比難以得到倫理辯護的科學研究，我們可 從收集人用經驗數據、開展觀察性研究或真實世界研 究的角度切入。
從倫理學上對研究背景、研究設計科學性以及社 會價值考量、研究風險小化控制原則，中藥新藥研 發(fā)及二次開發(fā)“以經典回歸臨床，以臨床價值為導向 的‘中醫(yī)經典名方——— 醫(yī)療機構制劑——— 人用經驗數 據總結——— 真實世界研究——— 隨機對照研究——— 中 藥新藥審批、上市藥增加適應癥 ’” 的序貫研發(fā)思路值得思考。
2 中藥人用經驗數據來源
中藥人用經驗是指在長期臨床實踐中積累的用 于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復性的關于 中醫(yī)臨床診療認識的概括總結［5］ 。人用經驗的適用 范圍包括古方加減方、臨床經驗方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療 機構中藥制劑這四種來源的中藥新藥均具有臨床使 用經驗［6］ 。 中藥新藥的人用經驗來源較廣，資料類別 眾多，在對人用經驗資料整理中，應全面、客觀地收集 所有人用經驗資料，核對資料是否準確可信，將收集 的人用經驗資料類型分門別類地整理成冊。保證收 集的資料真實、完整、合法、資料可溯源。人用經驗資 料主要通過文獻記錄和師承授受兩種載體保存下來， 常用的整理方法有專家中醫(yī)藥運用思維訪談、臨床經 驗資料收集、病案資料收集、數據挖掘、文獻綜述、真 實世界數據等。各種整理方法涉及的倫理問題有知 情同意問題和隱私保護問題。例如，針對專家訪談， 訪談前應與受訪者明確記錄方式，如文字記錄、錄音、 錄像，明確所記錄資料的用途，簽署知情同意書以保 護受訪者個人知識產權，同時應提交訪談相關問題列 表或問卷，倫理委員會應注意審查訪談所記錄的材料 不應包含公開患者個人信息 的案例、肖像、圖片等。 針對數據挖掘，人工智能是目前前沿的技術，涉及數據安全、算法更新導致軟件迭代的安全性和有效性問 題等倫理問題［7］。
“人用經驗”包含了富有研究價值的原始臨床資 料，展望中醫(yī)藥研究的未來，建議充分利用人用經驗 數據結合真實世界研究有關方法。 以下將對人用經 驗資料收集及真實世界研究角度相關倫理學問題展 開詳述。
3 中藥人用經驗數據應用的倫理學問題
關于數據獲取后的存儲，應注意對個人信息敏感 字段進行處理?！吨腥A人民共和國民法典》提及“個人 信息是以電子或者其他方式記錄的能夠單獨或者與 其他信息結合識別特定自然人的各種信息，包括自然 人的姓名、出生日期、身份證件號碼、生物識別信息、 住址、電 話 號 碼、電 子 郵 箱、健 康 信 息、行 蹤 信 息 等”［8］ 。建議對患者隱私數據進行漂白脫敏，并且確 ?？蒲袛祿撁艉蟛皇д?，提供優(yōu)質的脫敏數據以供 科研業(yè)務使用，充分防范臨床科研中發(fā)生隱私泄露 問題。
關于數據治理結構。治理結構包括規(guī)章制度和 職能管理部門。 醫(yī)療機構的制度和程序文件應規(guī)定 如何維護醫(yī)療研究數據與捐獻者個人身份識別信息 之間聯(lián)系的機密性 : 數據庫管理人員負責通過一定的 安排確保與數據鏈接的身份識別信息的機密性。交 付統(tǒng)計分析的數據庫中的數據必須匿名或編碼，編碼 的密鑰應由數據庫管理員保存，這樣統(tǒng)計分析人員只 能使用匿名或編碼的材料。 限制第三方對數據的訪 問［9］ 。研究涉及個人信息保護應遵循國家信息安全 技術規(guī)范、醫(yī)療大數據安全管理相關規(guī)定，對個人敏 感信息應進行去標識化(de－identification) 處理，確保根據數據無法進行個人敏感信息匹配還原，通過技術 和管理方面 的措施，防止個人信息 的泄漏、損毀、丟 失、篡改。數據安全性處理應基于研究所涉及的各種 數據的類型、數量、性質和內容，尤其對于個人敏感信 息，建立數據治理各環(huán)節(jié)的數據加密技術要求、風險 評估和應急處置操作規(guī)程，并開展安全措施有效性審 計。數據安全保護范圍應涵蓋包括數據收集、數據提 取、數據傳輸、數據存儲、數據交換、數據銷毀等在內 的各個生命周期［10］ 。針對醫(yī)療數據安全管理，國家 衛(wèi)生健康委與國家中醫(yī)藥局發(fā)布的《公立醫(yī)院內部控 制管理辦法》［11］ 中第七條及第三十九條提及了關于 信息安全的內部控制應覆蓋醫(yī)療教學科研等業(yè)務活 動，應加強保密和泄密責任追究制度，以確保信息系 統(tǒng)安全可靠，增加信息安全的保障能力。
從臨床病例個人隱私保護的倫理角度，建議醫(yī)療 機構成立倫理審查體系同時把數據信息管理部門納 入體系的管轄范圍之內，明確其在醫(yī)學研究方面的職 能及職責，以更全面地保護患者權益。
隨著中藥人用經驗概念的理解與政策推廣、研究 應用不斷擴大，獲取人用經驗數據的真實世界研究納 入到中藥新藥研發(fā)及二次開發(fā)之中。在真實世界研 究所需收集病例數量多的壓力下，研究者可能并未根 據患者的具體情況，按照臨床診療規(guī)范，選擇合適 的診療方案，而是根據“研究”的需要，給患者選擇了 “研究”指定的治療，帶出了連串費用問題，包括診斷 費用、針對安全性有效性的理化檢查費用、用藥費用、 康復治療費用甚至隨訪費用。傳統(tǒng)意義上的真實世界 研究與 RCT 不同，前者涉及上市藥品，后者是新藥研 發(fā)。新藥研發(fā)按國家 GCP 要求由申辦方支付研究相 關費用，不需要患者支付。在觀察性研究或真實世界 研究的倫理審查中，應注意方案設計與常規(guī)臨床診療 的異同，識別“因參加研究額外產生的費用”，相關費 用由研究發(fā)起方負責。 同時應嚴格方案中藥品適應 癥，保護受試者權益。
根據衛(wèi)計委《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦 法 2016》第三十九條“以下情形經倫理委員會審查批準后，可以免除簽署知情同意書: ( 一) 利用可識別身 份信息的人體材料或者數據進行研究，已無法找到該 受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利 益 的”［12］。
材料數據信息去識別、匿名化問題 如前述，醫(yī) 療機構對病例數據的隱私處理應通過信息技術手段 加以完善，才符合標準化要求。
聯(lián)系受試者問題 研究者應嘗試聯(lián)系受試者并 對其知情同意，除非證明“無法找到”其本人。而如何 證明“無法找到”? 目前在臨床研究相關法律法規(guī)中 并沒有明確的定義?；颊唠x院是否屬于“地理空間上 的無法找到”，抑或無法通過電話進一步聯(lián)系才屬于 “無法找到”，而電話聯(lián)系又如何確認是患者本人、如 何確認對方具備正常的知情同意能力問題備受爭議。 參照《中華人民共和國民法典》中對隱私權和個人信 息保護章節(jié)第 1033 條“除法律另有規(guī)定或者權利人 明確同意外，任何組織或者個人不得實施下列行為 : ( 一) 以電話、短信、即時通訊工具、電子郵件、傳單等 方式侵擾他人的私人生活安寧”［13］，據此條文，電話 知情同意方式不適宜用于回顧性研究中。對個人隱 私的尊重與保護這個重責回歸到研究者與研究機構 本身。而有法律界專家認為“死亡”才能定義“無法找 到”，若以此定義，回顧性科學研究將極難開展，因為 廣大研究者并不具備公安機關尋人的人力物力時間 等資源。臨床研究應通過哪些具體的方式或途徑對 離體生物樣本或病例信息來源者進行知情同意聯(lián)系， 目前沒有標準做法，因此這也是一個灰色地帶。
建議各醫(yī)療機構相關職能管理部門及倫理委員 會應就法規(guī)政策的理解作出解讀，于本單位的管理制 度以及倫理審查 SOP 中對回顧性研究是否能豁免知 情同意問題進行明確。倫理審查應在兼顧患者權益 與促進醫(yī)學研究發(fā)展之間尋得平衡點。
4 討論
人用經驗蘊含豐富的學術挖掘價值，人用經驗數 據的收集扎根于臨床，體現(xiàn)以中醫(yī)臨床經典價值為導 向。前瞻性研究在結局出現(xiàn)之前收集數據，無回憶偏 倚，無隨機化尷尬，因在前果在后而不僅僅是關聯(lián)性 認識，能幫助甄別、找出臨床結局好壞的原因、了解疾 病轉歸過程、改善醫(yī)療行為以及權衡干預措施的療效 利弊。人用經驗的應用研究適用于中醫(yī)藥理論、優(yōu)勢 病種研究，找出因與果的關聯(lián)，值得重視并付諸實踐。
推進中藥人用經驗數據的應用以加快中藥新藥 研究的發(fā)展，如何理解清楚其中涉及的倫理學問題并 提出可行的操作方法需要各研究相關方共同努力。
生物醫(yī)學研究蓬勃發(fā)展，國家政策同時不斷鼓勵支持 中醫(yī)藥守正創(chuàng)新。兼顧好患者權益與科學研究的社 會公共利益是一個永恒的倫理議題。研究者在追求 方案設計傳承創(chuàng)新的過程中應兼顧作為醫(yī)者對病人 權益保護的精誠至善，才能達到雙贏。
