摘要：從中藥新藥研發(fā)的實(shí)踐角度出發(fā)，圍繞《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的核心內(nèi) 容，結(jié)合相關(guān)的政策法規(guī)、指導(dǎo)原則，重點(diǎn)分析和討論人用經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)涵、基于人用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥的研發(fā)計(jì)劃，并對(duì)人用 經(jīng)驗(yàn)其他可能應(yīng)用情形提出建議與思考，以期為采用人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行中藥新藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)同仁提供參考。
為促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，深化中藥新藥注 冊(cè)審評(píng)體系的建設(shè) ，加速中藥新藥的審批上市，相繼發(fā)布了一系列文件[1-3]，要求“構(gòu) 建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥 注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”（“三結(jié)合”）。國(guó)家藥品監(jiān)督管 理局藥品審評(píng)中心（CDE）為明確“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù) 體系的相關(guān)技術(shù)要求，于 2022 年 4 月正式發(fā)布《基 于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原 則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），其主要特點(diǎn)為充分考 慮中藥的特點(diǎn)、研發(fā)規(guī)律和實(shí)際情況，將真實(shí)世界 研究的設(shè)計(jì)方法引入研發(fā)策略之中，針對(duì)不同的注 冊(cè)分類及人用經(jīng)驗(yàn)的收集情況，推薦相應(yīng)的研發(fā)路 徑[4] 。為更好地加速中藥注冊(cè)審評(píng)，減少研發(fā)費(fèi)用及 社會(huì)資源的浪費(fèi)，優(yōu)選研發(fā)路徑是基于人用經(jīng)驗(yàn)中 藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵 ，而人用經(jīng)驗(yàn)研究的完整性、充 分性是保障研發(fā)路徑選擇正確、合理的基石。
筆者從中藥研發(fā)的實(shí)踐角度出發(fā)，以指導(dǎo)原則 所推薦的研發(fā)策略為核心 ，梳理相關(guān)政策法規(guī)，結(jié) 合本團(tuán)隊(duì)中藥研發(fā)的臨床實(shí)踐經(jīng)歷，對(duì)于研發(fā)中涉 及的人用經(jīng)驗(yàn) 、研發(fā)計(jì)劃及其他可能應(yīng)用的情形， 提出自己的分析與思考，供同道借鑒與參考。
1 人用經(jīng)驗(yàn)
在“ 三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系的概念被提出 之后，國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)、業(yè)內(nèi)專家相繼發(fā)表了對(duì)人用 經(jīng)驗(yàn)的認(rèn)識(shí) 。孫昱認(rèn)為，“ 中藥是以人體實(shí)踐為研發(fā) 起點(diǎn)，中藥新藥復(fù)方制劑大多具有既往臨床應(yīng)用經(jīng) 驗(yàn)，即具有可供評(píng)價(jià)的人用經(jīng)驗(yàn)”[5-6]，此外還探索了 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的分級(jí)與申報(bào)資料減免的關(guān)系 ?！吨?/span> 藥注冊(cè)管理專門規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》在“合理使用 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)”一節(jié)中，將其概括為“在長(zhǎng)期臨床實(shí) 踐中積累的用于滿足臨床需求 ，具有一定規(guī)律性、 可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概況總結(jié)”[7]。 張曉雨等[8]認(rèn)為，“ 中藥人用經(jīng)驗(yàn)不僅指在長(zhǎng)期臨床 實(shí)踐中積累的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)， 而且需要有一定說(shuō)服力的臨床數(shù)據(jù)作為支撐”，在 突出臨床數(shù)據(jù)的同時(shí)，還建議應(yīng)首先建立人用經(jīng)驗(yàn) 證據(jù)的分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以便更好地指導(dǎo)人用經(jīng)驗(yàn)證 據(jù)的積累與應(yīng)用。楊忠奇等[9-10]將人用經(jīng)驗(yàn)分為人用 經(jīng)驗(yàn)資料、人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)基 于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的評(píng)價(jià) 。可見(jiàn)，人用經(jīng)驗(yàn)的概念和 內(nèi)容相對(duì)較廣泛，且認(rèn)識(shí)不盡一致。
本《指導(dǎo)原則》將人用經(jīng)驗(yàn)定義為“ 中藥處方/制 劑在臨床用藥過(guò)程中積累的對(duì)其適用人群、用藥劑 量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認(rèn)識(shí)和總結(jié)”[4]，進(jìn)一步 將人用經(jīng)驗(yàn)與藥品上市所需回答的關(guān)鍵問(wèn)題相互 關(guān)聯(lián)，并特別指出，其所側(cè)重的是如何基于人用經(jīng) 驗(yàn)產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)[4，11]，即人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)， 其形成過(guò)程依托于臨床研究和文獻(xiàn)研究 。各種研究類型，無(wú)論是前瞻性研究還是回顧性研究，試驗(yàn)性 研究還是觀察性研究，均可產(chǎn)生支持下一步研究或 注冊(cè)審評(píng)相關(guān)的證據(jù) 。人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)不僅僅指有效 性和安全性，也包含與申報(bào)目標(biāo)相關(guān)性和一致性的 證據(jù)。例如，可采用基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的數(shù)據(jù) 挖掘，可初步獲取適用人群與用法用量[12]，為后續(xù)研 究的設(shè)計(jì)提供證據(jù)支持；對(duì)于同一 品種，在長(zhǎng)期的 人用歷史中，可形成豐富的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，例如多 個(gè)適應(yīng)癥，多個(gè)適用人群等，建議對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行 整理，確保適用人群、干預(yù)措施、適應(yīng)癥與申報(bào)目標(biāo) 相一致。
對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的評(píng)估，本《指導(dǎo)原則》并未 直接采用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) [如 GRADE 分 級(jí)[13]、牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)（OCEBM）標(biāo)準(zhǔn)等]作為 評(píng)估依據(jù)，但其仍具有重要的參考價(jià)值 。人用經(jīng)驗(yàn) 證據(jù)的充分性，不僅要回答注冊(cè)審評(píng)所需的科學(xué)問(wèn) 題，以及問(wèn)題的類型、多少和程度，而且還涉及擬研 發(fā)品種的社會(huì)需求問(wèn)題 。不同適用病種對(duì)證據(jù)的需 求也不盡相同，對(duì)于特殊類型，例如罕見(jiàn)病 、危重 病，或涉及重大公共衛(wèi)生的病種，或?qū)儆谑袌?chǎng)短期、 社會(huì)急需等情形，單個(gè)臨床研究也可能成為強(qiáng)有力 的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)， 然而中藥一般多用于常見(jiàn)疾病， 此類情況相對(duì)較少； 對(duì)于已有多種治療選擇的病 種，例如普通感冒，可能需要提供一種或多種高質(zhì) 量的研究，才能形成較強(qiáng)的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù) 。對(duì)于 3.2 類（其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，下 同）中藥而言，完善的中醫(yī)理論和高質(zhì)量的中醫(yī)臨 床實(shí)踐，也可滿足相應(yīng)的證據(jù)需求[14]。
2 研發(fā)計(jì)劃
確定臨床研發(fā)計(jì)劃是保障藥物研發(fā)順利實(shí)施 很為關(guān)鍵的內(nèi)容之一 ?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)中藥新藥的臨 床研發(fā)可分為 2 個(gè)階段，本《指導(dǎo)原則》根據(jù)與監(jiān)管 機(jī)構(gòu)溝通交流獲得臨床研究許可，或達(dá)成共識(shí)的時(shí) 間，分為“既往”階段和“將來(lái)”階段。“既往”階段的 主要內(nèi)容為人用經(jīng)驗(yàn)臨床研究，其研究類型既可以 是回顧性設(shè)計(jì)，也可有前瞻性設(shè)計(jì)，而在“將來(lái)”中， 均為前瞻性設(shè)計(jì) 。研發(fā)計(jì)劃的重點(diǎn)在于依據(jù)“既往 ” 選擇“將來(lái)”，即基于人用經(jīng)驗(yàn)研究的信息強(qiáng)弱，優(yōu) 選相應(yīng)的研發(fā)路徑 ?！吨笇?dǎo)原則》以中藥注冊(cè)分類為 依托，推薦了 7 條臨床研發(fā)路徑，見(jiàn)表 1 。關(guān)于路徑 的選擇，對(duì)于申辦者而言，其目的在于盡早爭(zhēng)取注 冊(cè)上市，或終止研發(fā)，從而減少資源、時(shí)間和成本的花費(fèi)。
2.1 既往研究 既往研究， 也可稱為人用經(jīng)驗(yàn)研 究，即與 CDE 溝通交流前所有已完成的研究，大多 由研究者主動(dòng)發(fā)起 。對(duì)于申辦者而言，可以整理已 有的人用經(jīng)驗(yàn)，直接進(jìn)行溝通申請(qǐng)，選擇相應(yīng)的研 發(fā)路徑，也可以繼續(xù)進(jìn)行人用經(jīng)驗(yàn)研究，采用回顧 性或前瞻性的設(shè)計(jì)，補(bǔ)充完善人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，進(jìn)而 選擇相對(duì)簡(jiǎn)單的“將來(lái)”研究路徑，或直接申請(qǐng)注 冊(cè) 。對(duì)于 1.1 類 ，人用經(jīng)驗(yàn)研究主要提供探索性證 據(jù)，對(duì)于 3.2 類而言，人用經(jīng)驗(yàn)研究可以是探索性證 據(jù)，也可是確證性證據(jù)。
人用經(jīng)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)方法可以是任何類型，對(duì) 于臨床研究， 推薦采用真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)方法， 既符合中藥臨床實(shí)踐應(yīng)用特點(diǎn)，也有利于在真實(shí)醫(yī) 療環(huán)境中， 探索研發(fā)品種的臨床定位及效應(yīng)估計(jì)。 設(shè)計(jì)類型大致分為 A[隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或?qū)嵭?/span> 性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（PCT）]、B（有外部對(duì)照的單臂試 驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究）、C（病例對(duì)照研究、回顧性隊(duì) 列研究）、D（病例報(bào)告、病例系列、橫斷面研究）4 類。 對(duì)于 1.1 類中藥，若選擇路徑③或④ , 建議人用經(jīng) 驗(yàn)研究至少包含 B 或 A 類 。對(duì)于 3.2 類，若選擇路 徑⑤ , 一般來(lái)說(shuō)，人用經(jīng)驗(yàn)研究至少應(yīng)為有對(duì)照的研究。
數(shù)據(jù)的可溯源性是人用經(jīng)驗(yàn)研究的重點(diǎn)和關(guān) 鍵 ?？伤菰粗傅氖强商峁┰嫉牟v記錄，或源數(shù) 據(jù)庫(kù)；若不可溯源，僅能提供研究的總結(jié)，可進(jìn)行文 獻(xiàn)研究，但其所能提供的證據(jù)較弱，或可作為支持 后續(xù)研究設(shè)計(jì)的證據(jù) 。此外，數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評(píng)估 也是人用經(jīng)驗(yàn)研究必不可少的步驟，其目的在于提 高人用經(jīng)驗(yàn)研究的可靠性和與申報(bào)目標(biāo)的一致性。
例如，在 1 項(xiàng)或多項(xiàng)人用經(jīng)驗(yàn)研究（包括 RCT）中， 若申報(bào)目標(biāo)僅為其亞組，需經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)治理后，評(píng)估 其有效性證據(jù)，安全性可采用全部人群的結(jié)果。
2.2 將來(lái)研究 將來(lái)研究， 是與 CDE 溝通交流獲 得許可后的臨床研究，必須采用前瞻性設(shè)計(jì)，對(duì)于 不同的情形，須采用相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。
對(duì)于 1.1 類，《指導(dǎo)原則》推薦了 4 條研發(fā)路徑。 路徑①,屬于無(wú)人用經(jīng)驗(yàn)的情形，本文不過(guò)多贅述。 路徑② , 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)較弱，僅能回答與申報(bào)目標(biāo) 相關(guān)的問(wèn)題，例如適應(yīng)癥定位，用法用量等，可為后 續(xù)研究的設(shè)計(jì)提供證據(jù)支持，在溝通交流獲得許可 后，需再進(jìn)行探索性研究和確證性的 RCT 。探索性 研究的類型，可以是干預(yù)性的，也可是觀察性的，根 據(jù)具體品種的情況，建議選擇 RCT、PCT、前瞻性隊(duì) 列研究、單臂試驗(yàn)中的 1 種或多種 。路徑③和路徑 ④相近，人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)充分，結(jié)果積極或趨勢(shì)明顯， 能為確證性研究的設(shè)計(jì)和樣本量估算提供有力支 持，可以直接開(kāi)展確證性的 RCT 或 PCT 。對(duì)于選擇 RCT 還是 PCT，筆者認(rèn)為，若目標(biāo)人群范圍較廣，盲 法難以開(kāi)展，或適用病種復(fù)雜，目前暫無(wú)有效的治 療措施，或中藥為綜合治療方案中的 1 種，或嚴(yán)格控制下的 RCT 實(shí)施困難等，建議選擇 PCT。此外，還 要考慮人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與后續(xù)研究類型的相關(guān)性 和一致性，例如，若已有的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)為相對(duì)嚴(yán) 格的臨床研究，后續(xù)研究則不建議采用寬泛的 PCT研究。
對(duì)于 3.2 類，《指導(dǎo)原則》推薦了 3 條研發(fā)路徑。 路徑⑥為無(wú)人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的情形，需通過(guò)前瞻性研 究獲得足夠的證據(jù)支持注冊(cè) 。前瞻性研究可以是干 預(yù)性的，也可以是觀察性的，其將來(lái)研究的設(shè)計(jì)可 以選擇前瞻性病例系列研究 、前瞻性隊(duì)列研究、單 臂臨床試驗(yàn)、RCT、PCT 中的 1 種或多種 。路徑⑤和 路徑⑦均為有人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的路徑 ，結(jié)果可靠、證 據(jù)充分，可選擇路徑⑤ , 直接申請(qǐng)注冊(cè)；證據(jù)不足， 則需進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究，獲取足夠的證據(jù)支持 注冊(cè)申請(qǐng)，設(shè)計(jì)類型可參考路徑⑥。
3 其他應(yīng)用情形
“ 異病同治、同病異治”是中藥治療特點(diǎn)之一， 隨著人用經(jīng)驗(yàn)的積累，中成藥超說(shuō)明書用藥成為一 種常態(tài)，為更好地規(guī)范用藥，上市后變更研究必不 可少 。其次，中藥研發(fā)的目的也常涉及提高臨床用 藥的順應(yīng)性、降低用藥風(fēng)險(xiǎn)、節(jié)約社會(huì)資源、保護(hù)珍 貴中藥材的國(guó)家政策法規(guī)等情形，改良型新藥或變更的研發(fā)需求也相對(duì)較多 。盡管本《指導(dǎo)原則》僅列 舉了 1.1 類和 3.2 類的的研發(fā) ，未涉及已上市中藥 變更（如變更適用人群范圍、變更用法用量等）和改 良型新藥（如增加功能主治）等情形，考慮到《基于 “ 三結(jié)合 ”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原 則（試行）》中提到改良型新藥、已上市中藥變更等 情形，可參考 1.1 中藥復(fù)方制劑，提出溝通交流申 請(qǐng)[15]，筆者認(rèn)為人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)也可用于此類中藥的 研發(fā)，建議在收集整理已有的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)后，積 極與 CDE 提出溝通交流，討論后續(xù)研究策略 。關(guān)于 研發(fā)策略的考慮，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)，提出以下幾 點(diǎn)思考。
對(duì)于 2.1 類 ，改給藥途徑的品種，《中藥注冊(cè)管 理專門規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》中要求至少應(yīng)進(jìn)行Ⅲ期 臨床試驗(yàn)[7]，若基于人用經(jīng)驗(yàn)研發(fā)，建議至少進(jìn)行原 給藥途徑對(duì)照的確證性研究，可選擇路徑③或④。
對(duì)于 2.3 類，增加功能主治，或上市后變更人群 范圍的品種，建議參照 1.1 類和 3.2 類的研發(fā)策略， 基于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的支持力度，優(yōu)選 7 條路徑中的 1 種進(jìn)行實(shí)施。
對(duì)于變更用法用量的品種，根據(jù)《已上市中藥 變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》，若療程和劑量無(wú)明顯 變化，或療程縮短、劑量降低者，至少應(yīng)進(jìn)行變更前 后對(duì)照的確證性臨床試驗(yàn)；若療程延長(zhǎng)、劑量增加， 需按照新藥處理[16]?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)研發(fā)時(shí)，前者可考 慮選擇路徑⑤,研究設(shè)計(jì)則采用變更前后對(duì)照的前 瞻性設(shè)計(jì)，后者建議參考 1.1 類，在路徑① ~ ④中選 擇 。關(guān)于兒童用法用量的細(xì)化或完善，例如“兒童酌 減”“在醫(yī)師的指導(dǎo)下應(yīng)用”等，建議優(yōu)先考慮路徑 ⑤~ ⑦。
對(duì)于 2.2 類改劑型 ，替代或減去有毒性或者瀕 危的藥味和品種，可積極開(kāi)展原制劑的人用經(jīng)驗(yàn)研 究，獲得良好的數(shù)據(jù)作為對(duì)照，為后續(xù)研究的設(shè)計(jì) 提供支持[17]。
4 小結(jié)
目前，“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系仍處于構(gòu)建 和完善的過(guò)程中 。一般認(rèn)為，中醫(yī)藥理論主要指對(duì) “ 理法方藥”合理性的解釋，是中藥復(fù)方制劑臨床應(yīng) 用的依據(jù)，也是開(kāi)展人用經(jīng)驗(yàn)研究和（或）臨床試驗(yàn) 的理論支撐。人用經(jīng)驗(yàn)是中藥處方/制劑在臨床實(shí)踐 中積累的認(rèn)識(shí)與總結(jié)，本《指導(dǎo)原則》實(shí)際上是指可 以產(chǎn)生支持下一步階段研究或監(jiān)管決策的人用經(jīng) 驗(yàn)證據(jù) 。臨床試驗(yàn)是中、西創(chuàng)新藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié)，其產(chǎn)生的確證性證據(jù)是支持新藥上市的主要依據(jù)。 中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的互相支撐、相互 協(xié)同，可以充分利用中醫(yī)藥來(lái)源于臨床的傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)， 節(jié)約臨床試驗(yàn)資源，加速中藥新藥的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
本《指導(dǎo)原則》闡述了人用經(jīng)驗(yàn)支持中藥復(fù)方 制劑新藥研發(fā)的主要原則和方法，是對(duì)中藥新藥研 發(fā)策略的一次變革式突破與創(chuàng)新 。其鼓勵(lì)申辦者采 用真實(shí)世界研究等方法，治理臨床積累的人用經(jīng)驗(yàn) 數(shù)據(jù)，使之形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，為中藥新藥研發(fā)提 供支持，充分彰顯了中醫(yī)藥“ 源于臨床，歸于臨床 ” 的特點(diǎn) 。本文對(duì)《指導(dǎo)原則》中的人用經(jīng)驗(yàn)、研發(fā)計(jì) 劃進(jìn)行了分析和解讀；基于中藥注冊(cè)的類別和品種 的特點(diǎn)以及人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的充分程度，提出了相應(yīng) 的研發(fā)策略；對(duì)于其中未提及的注冊(cè)類別，如 2.1~ 2.3 類中藥改良型新藥，筆者參考相關(guān)政策法規(guī)，進(jìn)行了逐一分析和討論，提出了相應(yīng)的研發(fā)路徑選擇 策略，以供業(yè)內(nèi)同仁參考。
